Epigenetik in embryonalen Tumoren

Die Epigenetik umfasst alle DNA- und Chromatin-Modifikationen, welche die Struktur des Chromatins und die Zugänglichkeit der DNA für Transkriptionsfaktoren und somit die Genexpression beeinflussen. Verantwortlich für diese Modifikationen sind diverse Enzyme und Proteine, die in variablen Komplexen die DNA methylieren, an Histonen verschiedene chemische Gruppen, u.a. Methylreste, koppeln oder als Transkriptionsfaktoren an entsprechend umstrukturiertem Chromatin die Transkription spezifischer Gene regulieren.

Unser Forschungsanliegen beinhaltet die Histondemethylasen wie KDM1A, die gerade in embryonalen Tumoren überexprimiert und in hohem Maße an der Regulation von zellulären Proliferations-, Differenzierungs- und Migrationsprozessen beteiligt sind. Ebenso bedeutenden Einfluss auf die Tumorpathogenese haben spezielle Onkogene wie MYC, das als Transkriptionsfaktor gemeinsam mit u.a. Histondemethylasen in diversen epigenetischen Enzymkomplexen involviert ist. MYC ist insbesondere in den embryonalen Tumoren so bedeutend, da seine beiden Vertreter c-MYC und MYCN in diversen Tumoren überexprimiert und mit einem aggressiven Wachstum und einer schlechten Prognose assoziiert sind. Eine inhibitorische Einflussnahme dieser Histondemethylasen und MYC soll deren Tumor-fördernden Modifikationen entgegenwirken und die Aggressivität der Tumore soweit verringern, dass in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen effektivere Behandlungsoptionen entwickelt werden können. Hierfür wurden in den letzten Jahren diverse niedermolekulare Inhibitoren entwickelt. So werden zurzeit selektive Bromodomäne-Inhibitoren wie JQ1 analysiert, die gegen MYC gerichtet sind. Die meisten Inhibitoren befinden sich zurzeit im experimentellen Stadium, sollen aber möglichst rasch durch zügige präklinische Analysen in klinische Phase I-Studien übernommen werden.

In unserer Forschungsgruppe widmen wir uns daher der Aufgabe mittels siRNA und verschiedenen neu-entwickelten Inhibitoren die Auswirkungen dieser Inhibitionen auf die verschiedenen epigenetisch-wirksamen Enzyme wie KDM1A und assoziierten Proteine wie das Onkogen MYCN zu analysieren. Hierzu verwenden wir detaillierte molekularbiologische und proteinbiochemische Analysen in Zellkulturmodellen in vitro und in transgenen Mausmodellen in vivo. Wir untersuchen, ob ein Einfluss auf das Tumorwachstum, die Differenzierung sowie die Migrations- und Metastasierungseigenschaften bestehen. Gleichzeitig können wir die Wirkung einer solchen Inhibition auf den gesamten Organismus bestimmen, da wir unsere Analysen zügig von in vitro-Kulturen auf unsere u.a. transgenen Mausmodelle übertragen können. Dort können wir zudem untersuchen, ob durch die Inhibition unerwünschte Nebenwirkungen entstehen. Durch diese enge Vernetzung von in vitro- und in vivo-Analysen wollen wir die Entwicklung, Evaluation und Validierung von neuen epigenetisch wirksamen Substanzen vorantreiben, so dass deren therapeutische Optionen in folgenden präklinischen sowie klinischen Phase I-Studien eruiert werden kann.

Ansprechpartner: Annika Sprüssel (annika.spruessel@uk-essen.de)